单细胞分析带来线粒体疾病新见解,一次确定数千细胞中的突变异质性

由马萨诸塞州总医院(MGH)的一个研究小组领导的研究人员在单细胞水平上发现了线粒体疾病的新细节。这项研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上,可能对未来的疾病治疗有所帮助。

线粒体是细胞内含有自身DNA并产生维持生命所需能量的特殊细胞器,是细胞内的能量工厂。人通过卵子从母亲遗传获得线粒体,但是如果它们被破坏,就会导致严重的线粒体疾病。线粒体疾病是一种遗传性疾病,会干扰体内能量的产生,目前还无法治愈。例如,MELAS综合征是一种严重的多系统紊乱,导致精神和运动能力逐渐丧失,通常在儿童早期就会发病。

线粒体疾病通常由线粒体DNA(mtDNA)的遗传突变引起,受影响患者的细胞中含有突变型和非突变型线粒体DNA的混合物,这种现象被称为异质性。一般来说,每个细胞大约有1000个线粒体DNA,超过60%的线粒体DNA发生突变才会导致疾病。突变越多,疾病就越严重。

此外,不同细胞的线粒体DNA突变也会造成不同影响。

为了更好地理解异质性动力学,研究人员引入了一种采用单细胞分析的全新基因组学技术。通过这项技术,他们可以同时确定数千个单个细胞中的细胞类型和突变异质性的比例。这是第1次有人能够量化同一患者的数千个不同类型细胞以及多个遗传性线粒体疾病患者中致病线粒体DNA突变的百分比。

研究人员检测了9名MELAS患者不同血细胞类型的mtDNA。分析显示,T细胞中的异质性特别低,在杀死受感染细胞、激活其他免疫细胞和调节免疫反应方面发挥着重要作用。研究人员以此判断,人体内的某些细胞谱系可能有一个过程来防止线粒体DNA突变。

不过,现在还需要进一步的研究来确定不同免疫细胞类型的异质性是否会影响细胞的功能,以及评估这种异质性是否有助于临床医生诊断和监测线粒体疾病。

截至目前,线粒体疾病还是不可治愈的。不过,一种叫做“线粒体替换疗法”的技术可以让患有线粒体疾病女性不再将疾病遗传。这种技术是从卵子或胚胎中去除受损的线粒体,并从捐赠者身上取得正常的线粒体来替换受损的线粒体。

问题在于,大比例的线粒体疾病并非来源于家族遗传,而是个人线粒体DNA突变,因此这对降低人群中线粒体疾病的比例没什么帮助。

现在处于研究前沿的是基因编辑疗法,根据正常线粒体DNA和突变线粒体DNA之间的DNA序列差异,识别并去除突变线粒体DNA,随后让细胞拷贝正常的线粒体DNA进行填补,这样就减少了线粒体DNA突变,从而改善线粒体功能。

另外,还有科学家通过肌肉注射、静脉注射和腹腔注射递送AAV9-mitoTALEN进入小鼠体内,有效转导肌肉和心脏,使得突变mtDNA水平持续、稳定降低。这也是新兴研究方向之一。

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